よりよい白血病治療のために
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2.薬物療法薬

急性白血病の主な薬には表5に示すようなものがあります。

表5.白血病に用いられる主な薬物療法薬

分類
薬名
1
代謝拮抗薬
 1)
ピリミジン拮抗薬
 
シタラビン (Ara-C)(キロサイドR
 
エノシタビン(BHAC)(サンラビンR
 
シタラビン・オクフォスフェート(スタラシドR)
 
フルダラビン(フルダラR)
 
ペントスタチン(コホリンR
 
ネララビン(アラノンジーR
 
アザシチヂン(ビダーザR
 2)
プリン拮抗薬
 
6-メルカプトプリン (6MP)(ロイケリンR
 3)
葉酸拮抗薬
 
メソトレキサート (MTX)(メソトレキセートR
2
アントラサイクリン系抗生物質
 
ダウノルビシン (DNR)(ダウノマイシンR
 
イダルビシン (IDR)(イダマイシンR
 
ドキソルビシン (DXR)(アドリアシンR
 
アクラルビシン (ACR)(アクラシノンR
3
アルキル化薬
 
サイクロフォスファミド (CY)(エンドキサンR
 
ブサルファン (BUS) (マブリンR
 
ナイムスチン (ACNU)(ニドラン)
 
ラニムスチン (MCNU)(サイメリンR
4
植物アルカロイド
 1)
ビンカアルカロイド
 
ビンクリスチン (VCR)(オンコビンR
 
ビンデシン (VDS) (フィルデシンR
 2)
ポドフィロトキシン
 
エトポシド (ETP) (ベプシドR、ラステットR
5
ステロイドホルモン薬
 
プレドニソロン(プレドニンR
 
デキサメサゾン(デカドロンR、レナデックスR
6
分子標的薬
 
レチノイン酸 (ATRA)(ベサノイドR
 
タミバロテン(アムノレイクR
 
イマチニブ(グリベックR
 
ニロチニブ(タシグナR
 
ダサチニブ(スプリセルR
7
その他
 
ミトザントロン (MIT) (ノバントロンR
 
ハイドロキシウレア(ハイドレアR
 
アスパラギナーゼ(ロイナーゼR
 
亜砒酸(トリセノックスR
 
インターフェロン (IFN) (スミフェロンR
 
レナリドマイド(レブリミドR
 シタラビン (Ara-C、キロサイドR)は急性骨髄性白血病には必須の第一次選択薬です。
また、急性骨髄性白血病の地固め療法として、シタラビン大量療法を行うことが一般的になりました。
ただし、最新のJALSGの比較研究では、染色体で判断したときに予後リスク群である(8;21)転座型
白血病と(16)逆位型白血病以外は、3コースのシタラビン大量療法と4コースの通常量の地固め療法と
治療成績は変わらないことが分かりましたので、シタラビン大量療法を使わなくてもよい急性骨髄性
白血病もあることを知ってください。
副作用は骨髄抑制(赤血球、好中球、血小板が減少する)や嘔気・嘔吐などです。

  エノシタビン(behenoyl Ara-C, BHAC、サンラビンR)は、わが国で開発されたシタラビン誘導体で、
シタラビンを不活化する分解酵素に抵抗性を示し、血中半減期が長く嘔気・嘔吐などの副作用が
少ない薬です。
普通量のシタラビンは24時間持続点滴で投与されますが、エノシタビンは3時間点滴で投与されるため、
高齢者の急性骨髄性白血病や外来で投与されます。

  6-メルカプトプリン(6MP、ロイケリンR) は急性骨髄性白血病に使用されることもあり、
急性リンパ性白血病においても必須の維持療法薬として用いられています。
副作用は骨髄抑制や肝障害などです。
葉酸拮抗薬メソトレキセート(MTX) は急性リンパ性白血病において、中等量~大量を地固め療法期に、
少量を維持療法期に必須の薬剤として用います。
副作用は骨髄抑制や粘膜障害などです。本剤の毒性はテトラヒドロ葉酸(ロイコボリンR)により
中和できるため、大量を使用したあとの副作用を、ロイコボリンで軽減できるという利点があります。

 ダウノルビシン(ダウノマイシンR)は急性骨髄性白血病の第一次選択薬であり、急性リンパ性
白血病にも使用されることが多い薬です。副作用は骨髄抑制、心臓毒性や脱毛などです。
イダルビシン(イダマイシンR)はダウノルビシンよりも強い抗腫瘍活性を示し、骨髄抑制以外の
副作用が少なく、欧米で行われたシタラビンとの併用療法の無作為比較研究により、
急性骨髄性白血病に対しダウノルビシンより優れた寛解導入効果があることが報告されました。
したがって、急性骨髄性白血病における第一次選択薬となりましたが、骨髄抑制作用がダウノルビシン
より強いため、感染症などの合併症がおきやすく、注意が必要です。
しかし、最近、JALSGが行った無作為比較研究により、ダウノルビシンを少し多めに使用すれば、
イダルビシンに勝るとも劣らないという成績が出され、ダウノルビシンが復権してきました。
 アクラルビシン(アクラシノンR)はダウノルビシンとよく似た薬であり、地固め療法で使われます。
ダウノルビシンよりも、心臓毒性が少ないのが特徴です。
 シクロフォスファミド(エンドキサンR)はリンパ系腫瘍の第一次選択薬として用いられ、
急性リンパ性白血病においても重要な薬です。
副作用は骨髄抑制、脱毛や出血性膀胱炎などがあります。
大量のシクロフォスファミドやブスルファンは、骨髄移植の前に使用して白血病細胞を殺す主要な薬剤です。
  ビンクリスン(オンコビンR)は植物から抽出された薬であり、急性リンパ性白血病の第一次選択薬として
用いられ、急性骨髄性白血病にも第二次選択薬として使用されます。
副作用は末梢神経障害や麻痺性イレウスなどです。
  エトポシドは急性骨髄性・リンパ性白血病に対し共に有効で、第二次選択薬として使用されます。
副作用は骨髄抑制や脱毛などです。
  副腎皮質ホルモンであるプレドニソロン(プレドニンR)は、急性リンパ性白血病の第一次選択薬として
よく用いられています。
リンパ球やリンパ系腫瘍細胞に対し、アポトーシス (計画細胞死) を誘導し、細胞融解作用を示します。
副作用は糖尿病やクッシング症候群や免疫不全症などです。

  その他の抗白血病薬として、ミトキサントロン(ノバントロンR)があり、急性骨髄性白血病の第二次
選択薬として使用されます。副作用は骨髄抑制などです。
  アスパラギナーゼ(ロイナーゼR)はリンパ系細胞がその増殖に必要な必須アミノ酸である
アスパラギンを分解することにより抗腫瘍性を発揮し、急性リンパ性白血病の寛解導入期の
第一次選択剤です。副作用は出血性膵炎、低フィブリノ-ゲン血症、肝障害などです。

  活性型ビタミンAである全トランス型レチノイン酸(ATRA、ベサノイドR)は急性前骨髄球性白血病に対し、
白血病細胞の分化を誘導する分子標的薬として著効を示し、この型の白血病の第一次選択薬です。
副作用は皮膚・口唇の乾燥や肝障害やレチノイン酸症候群などですが、他の抗がん薬にくらべれば
無きに等しいと言えます。
2.白血病の原因」のところで説明しましたように、急性前骨髄球性白血病の病因分子である
PML/RARα分子のRARα部に選択的に効くためです。
  タミバロテン(アムノレイクR)はレチノイン酸より約10倍効力の強い誘導体であり、
再発ないしはレチノイン酸に難反応性となった急性前骨髄球性白血病に使用されます。
  また、急性前骨髄球性白血病には亜砒酸(トリセノックスR)も有効です。
PML-RARαのPML部に選択的に働き、白血病細胞を計画細胞死(アポトーシス)させたり、
レチノイン酸と同じ様に白血病細胞の分化を誘導する分子標的薬として細胞死をもたらします。
副作用として心臓毒性や末梢神経毒性や肝障害があるため、再発ないしはレチノイン酸に難反応性の
急性前骨髄球性白血病に使用されていますが、最初から使ってもよいのではないかとの成績もあり、
地固め療法期に用いられることもあります。
レチノイン酸、タミバロテンと亜砒酸は急性前骨髄球性白血病には非常によく効き、お蔭でこの
白血病は80%以上が治るようになりましたが、残念ながら他の白血病には効きません。

  フルダラビン(フルダラR)は病状がやや進行した慢性リンパ性白血病の第一次選択薬です。
さらに、この薬は造血幹細胞移植のいわゆるミニ移植(RISTと呼ばれることもあります)でも
広く用いられています。副作用は骨髄抑制、免疫抑制などです。
  ペントスタチン(コホリンR)は毛様細胞白血病に用いられます。副作用は骨髄抑制などです。
  ネララビン(アラノンジーR)は最近認可された薬で、T細胞性の急性リンパ性白血病に用いられます。
副作用は末梢神経毒性や骨髄抑制などです。
  ハイドロキシユレア(ハイドレアR)は、かつては慢性骨髄性白血病の第一次選択薬でしたが、
その後インターフェロン(スミフェロンR)が第一次選択薬となり、最近ではイマチニブ(グリベックR)がインターフェロンよりも優れていることが立証されて第一次選択薬になりました。
ハイドロキシユレアは副作用が比較的少なく、かつ白血病細胞を減らす効果は優れているため、
白血球数の多い症例で、とりあえず白血球を減らす目的で用いられます。
 イマチニブは白血病の原因となっているBCR/ABL分子のチロシン・キナーゼ活性を特異的に
阻害する分子標的薬であり、慢性骨髄性白血病の第一選択薬です。
副作用は吐気、皮膚発疹、眼の周りの浮腫や下腿浮腫などです。
  第二世代のチロシン・キナーゼ阻害薬であるニロチイブ(タシグナR)とダサチニブ(スプリセルR)は、
イマチニブにくらべ前者は約30倍、後者は約300倍も活性が強く、共にイマチニブが効かない
慢性骨髄性白血病に有効です。
未治療の慢性骨髄性白血病に対してもイマチニブより短期的効果が高いことが比較研究で
立証され、未治療慢性骨髄性白血病に対しても保険適応になりました。
また、ダサチニブはPh染色体陽性急性リンパ性白血病に対しても保険適応になりました。
ニロチニブの副作用は、皮膚発疹、肝障害などです。
ダサチニブの副作用は、胸水貯留、皮膚発疹などです。
イマチニブも含め、ピンポイント的に働く分子標的薬の副作用は、絨毯爆撃的に効果を発揮する
化学療法薬にくらべて、はるかに軽度です。
  インターフェロン(スミフェロンR)には、発熱、鬱病や肝障害などの副作用がありますが、
慢性骨髄性白血病に対する効果は優れており、イマチニブ、ニロチニブやダサチニブで治せない
慢性骨髄性白血病には有効な薬です。

  アザシチジン(ビダーザR)は、薬としては新しいものではありませんが、最近この薬が、
がん化の原因の一つであるDNAのメチル化を阻害することが判り、骨髄異形成性症候群を
中心に使用されて良い成績を示しています。
骨髄抑制などの副作用はありますが、これまで薬の全くなかった骨髄異形成性症候群に対する
新薬として、日本でも保険適応になりました。
  レナリナマイド(レブリミドR)は5番染色体長腕に欠損のある骨髄異形成性症候群で減少している
赤血球を増加させる作用があり、5番染色体長腕に欠損のある骨髄異形成性症候群(5q-症候群)
に非常によく効きます。
日本でも5番染色体長腕に欠損のある骨髄異形成性症候群に対し使用できるようになりました。
副作用は血小板抑制作用と白血球減少作用です。
これらに加えて、最近、急性白血病への移行を促進するのではないかとの懸念が指摘されています。
著しい赤血球増加効果がある反面、このような副作用があることを理解し、この薬が効くタイプの
骨髄異形成症候群に限って投与する必要があります。


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