よりよい白血病治療のために
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2.白血病の原因

他のがんと同様に、白血病の原因と発生機序はハッキリ分かっている訳ではありません。しかし、最近の遺伝子を中心とする研究の進歩により、がんは多段階的の遺伝子異常を経て発生していると理解されています。簡単に言えば、がん細胞とは遺伝子に傷がつき、その結果、計画細胞死がおきず、死ににくくなっている細胞を言います。

  遺伝子に傷をつけるものは、我々の廻りにけっこう沢山あります。代表的なものがタバコに含まれる発がん物質です。その他、健康診断の時に浴びる放射線、さらに自然界にも存在する放射線や発がん物質や薬などです。また、ある種のウイルスも遺伝子に働いてがんを発生させます。

  2011年3月11日の東日本大震災による福島第一原子力発電所の炉心溶融(メルトダウン)後の水素爆発によって放射能が拡散し、半径20キロ以内の住民に避難命令が出されました。一番恐れられているのが、放射能によるがんの発生です。事実、広島・長崎の原爆後やチェルノブイリの原発事故後に白血病が多発しました。ただし、広島・長崎の調査からは、100ミリシーベルト未満の被曝では、がんの多発は見られていません。避難指示が出された理由は、年間20ミリシーベルト以上の放射能に被曝する可能性があることでしたが、少なくともこれまでは、この量では白血病もがんも増加していないことが知られていますので、放射能漏れがこれ以上に拡大しないことを祈っています。

  南九州、沖縄や五島列島に風土病的に存在する成人T細胞白血病・リンパ腫は HTLV-I というウイルスによる白血病です。
このウイルスは母乳を介して母から子に伝わることが分かっていますので、母乳を与えなければ予防が可能です。ウイルスを持っているかは血液検査で判定できます。今は全国無料で検査してくれるようになりましたので、母親になる人は検査が陽性なら母乳を与えてはいけません。どうしても与えたい場合は、母乳を凍結してから与えるか、あるいは、母乳に抗体が含まれる
満3か月までの短期授乳にすべきです。後で説明しますが、この白血病は現在の治療法では治すことの難しい病気ですから、可愛いわが子にこのウイルスをうつさないようするのは母親の責務でしょう。また、白血病と関係の深い悪性リンパ腫のある種のものは、EBウイルスが原因になっています。子宮頸がんはパピローマ・ウイルスが原因となっていることも確実になりました。

  タバコを吸う人が肺がん、口腔がん、食道がんや胃がんになりやすいことは、よく知られており、タバコに含まれている発がん物質が直接これらの臓器の遺伝子を傷つけることで理解できます。実は、大人に多い骨髄性白血病も喫煙者に多いことが分っています。これは、口の粘膜から直接的に、あるいは、唾液に溶けて胃腸から吸収された発がん物質が骨髄に運ばれて造血幹細胞の遺伝子を傷つけているためです。成人の白血病発生率の男女比が六~七対四~三と男性に多いことがわかっていたものの、
これを説明できる理由が見つからず、私は前々から疑問に思っていたのですが、喫煙者に白血病が多いことが疫学的研究によって立証されて納得しました。男女の喫煙率の違いで説明できるからです。ちなみに、子どもの骨髄性白血病には男女差はありません。

  白血病では、患者さんからがん細胞(白血病細胞)を沢山ご提供いただけますので、遺伝子異常を始めとする研究は、ヒトのがんの中では最も進んでいます。特に、慢性骨髄性白血病や急性前骨髄球性白血病に関する研究は最も進んでいます。慢性骨髄性白血病では、通常ヒトでは23組ある染色体の内、第9番染色体の一部と第22番染色体の一部が切れて互いに入れ代わる相互転座ということがおこっており、この染色体はフィラデルフィア(Ph)染色体とよばれています(図1)。その際、第9番染色体にあるABL1 遺伝子(がん遺伝子の一つです)が第22番染色体にあるBCR 遺伝子の下に移動(転座といいます)し、BCR/ABL1 融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子が作るBCR/ABL1蛋白は、ABL1 遺伝子が作る蛋白がもともと持っているチロシン・キナーゼという酵素が常時働き続けるようになっているため、白血病細胞が常に増え続ける状態になっています。このチロシン・キナーゼの働きを選択的に阻害する目的で作られた薬がイマチニブ(グリベックR)です。チロシン・キナーゼの作用が抑えられると白血病細胞は生き続けることができなくなるため、イマチニブは慢性骨髄性白血病にすばらしい治療効果をあげています。
図1 フィラデルフィア(Ph)染色体
図1.慢性骨髄性白血病およびフィラデエルフィ染色体陽性急性リンパ性白血病においては
19番染色体と22番染色体の相互転座により白血病の原因となるBCR/ABLが作られる。
 急性前骨髄球性白血病でも、第15番染色体の一部と第17番染色体の一部が切れて互いに入れ代わる相互転座がおこっています(図2)。その際、第17番染色体にあるレチノイン酸受容体α遺伝子(RARα)が第15番染色体にあるPML遺伝子の下に移動し、PML/RARα融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子が作るPML/RARα蛋白は、RARα遺伝子とPML遺伝子から作られる蛋白がもともと持っている白血球の分化・成熟作用を阻止します。その結果、急性前骨髄球性白血病では、前骨髄球の段階で細胞の分化・成熟が停止し、前骨髄球が異常に増える白血病が発症します。
図2 急性前骨髄球性白血病におけるt(15:17)転座染色体
図2.急性前骨髄球性白血病においては15番染色体と17番染色体の相互転座により
白血病の原因となる PML/RARαが作られる。
 レチノイン酸(ATRA、ベサノイドR)は活性型ビタミンAのことです。急性前骨髄球性白血病では、レチノイン酸受容体α遺伝子(RARα)が関与する異常な融合遺伝子ができることによりビタミンAの受容体の作用が抑えられ、細胞が分化・成熟できなくなっているわけですが、体内にある濃度の100倍近い大量のビタミンAを使うと、この白血病細胞を無理やり分化・成熟させて、
計画細胞死(アポトーシス)をおこさせて殺します。急性前骨髄球性白血病にレチノイン酸が非常によく効くのは、白血病の原因になっている異常遺伝子が作る蛋白に選択的に働くためです。

  上の二つ以外にも染色体の転座が原因になっている白血病がいくつかあります。第8番染色体と第21番染色体の相互転座型白血病 t(8;21)と第16番染色体の内部で切れた染色体が逆さまに再結合する逆位型白血病 inv(16)は、化学療法薬がよく効く白血病として有名です。さらに、染色体の一部が欠損したり、一対あるべき染色体の内一本がまるまる無かったり、逆に一本増えたりする異常もあります。また、染色体の形が変わるほどの異常でなくても、遺伝子の一部が長くなったり、あるいは、DNAを構成している塩基が変化する遺伝子異常もあります。また、DNAの配列などには異常はないのですが、DNAにメチル基がつくことにより、遺伝子の働きが抑えられたり、DNAが集まって染色体をつくる過程に異常があったりすることもあります。まだ見つかっていないものもありますが、白血病には原則的に遺伝子の働きになんらかの異常があると考えてください。それも、一つではなく、いくつかの遺伝子異常が重なって白血病になると理解していただくのがよいと思います。

  家族の誰かが白血病に罹りますと、大抵の人は、なぜ白血病になったのか、遺伝するのか、あるいは、伝染するのかを聞いてきます。白血病は他のがんと同じ様に遺伝子に異常をきたして発生した病気ですが、その遺伝子異常が子孫に伝わる遺伝病ではありませんし、伝染もしません。では、なぜ白血病になるのかというと、どうも全くの偶然によるものらしいのです。すなわち、我々の身体の中では、上に述べた色々の誘因により、がん細胞は常時発生しているのですが、初期のがん細胞の多くはまもなく死に絶えるようなのです。
  そのまま増殖し続けて本物のがんになるか、あるいは死に絶えるかは、全くの偶然に左右されるようです。その際、免疫力も少しだけ関与します。がん細胞は我々の身体には好ましくない異物として、免疫力によって抑えられるのです。がんが高齢者の病気である理由の一つに、高齢になると全体の免疫力が衰えることも理由の一つとして考えられています。
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